不知道你们是不是也会这样，反正我常常从超市买回面包却忘记了吃，在家里放上好几天，等到终于想起来吃的时候，却发现面包发霉了，只能(néng)忍痛扔掉。。。 发霉是我们日常生活中常常见到的现象。不光是面包了，水果、蔬菜、米饭...只要是有(yǒu)有(yǒu)机质的地方，在合适的环境条件下就可(kě)能(néng)发霉 —— 发霉，指的就是食物(wù)因為(wèi)「霉菌」的生長(cháng)而变质的现象。霉菌 vs. 酵母菌 （图片来自网络） 霉菌(mold)指的是能(néng)够形成繁茂分(fēn)枝的丝状真菌。虽然同為(wèi)真菌(fungi)，但它们不像酵母菌那样一个一个圆圆哒，也不象蘑菇那样产生大型的子实體(tǐ)。所以我们平常看到的「霉」都是毛茸茸的，若放大了看，就是一根根菌丝。霉菌以寄生或腐生方式生存。它们从有(yǒu)机质中摄入营养，在这个生命过程中，会产生各种各样的代謝(xiè)产物(wù) ——其中如糖、氨基酸等产物(wù)是它们维持正常生命活动所必需的，我们称之為(wèi)「初级代謝(xiè)产物(wù)」；而另一些则是对它们自身而言不必需的，我们称之為(wèi)「次级代謝(xiè)产物(wù)」(secondary metabolites) —— 这其中，便包括大名鼎鼎的霉菌毒素了(mycotoxins）。我们熟悉的抗生素、某些激素和维生素等，其实都属于微生物(wù)的次级代謝(xiè)产物(wù)。 目前已知的霉菌毒素超过了300种。其中**常见的、与畜牧业**息息相关的，是这三种霉菌产生的6种毒素：§  曲霉菌 Aspergillus ---    黄曲霉毒素 (Aflatoxin) | 赭曲霉毒素（Ochratoxin）§  镰刀(dāo)菌 Fusarium ---    伏马毒素 (Fumonisins) | 玉米赤霉烯酮(ZEA) |    呕吐毒素 (DON) | 单端孢霉烯毒素(T-2)§  青霉菌 Penicillium ---    赭曲霉毒素（Ochratoxin）身在畜牧业中，估计没有(yǒu)人没听过霉菌毒素吧。这个在行业中的高频词，它仗着自己超强的适应性和耐高温能(néng)力，几乎无处不在 —— 在饲料原料的种植、收获、储存、以及饲料的加工、运输、储存过程中，都可(kě)能(néng)遭受霉菌毒素的污染。它们通常无色无味，单凭肉眼根本无法判断其在饲料中的含量，即使外观看起来质量很(hěn)好的饲料，其中毒素含量也可(kě)能(néng)很(hěn)高。因此霉菌毒素污染是当今饲料安全的**大隐患。 这些不同种类的霉菌毒素对动物(wù)可(kě)造成的五花(huā)八门的毒性，给行业带来了巨大的经济损失。**防不胜防的是，高浓度霉菌毒素污染所导致的临床急性症状并不是主要问题；更常见的，是長(cháng)期的、低浓度的霉菌毒素给动物(wù)带来的「亚临床症状」(如生長(cháng)性能(néng)下降、免疫抑制等) —— 这是实际生产中对动物(wù)健康和性能(néng)实实在在的威胁。2017年全球霉菌毒素污染的调查结果 --- 亚洲的污染**為(wèi)严重, 83%的饲料和原料样品中至少含有(yǒu)1种霉菌毒素 (图片来自biomin)  提起霉菌毒素，我们一般会联想到它们对动物(wù)特定器官（比如黄曲霉毒素对肝脏、赭曲霉毒素对肾脏）的毒性，这方面的研究已经较多(duō)，这里按下不表。但如若我们细想一下，当动物(wù)摄入被霉菌毒素所污染的饲料后，「消化道」才是**个与之所直接接触的器官。霉菌毒素是小(xiǎo)分(fēn)子化合物(wù)，它不需要经过消化就可(kě)以被机體(tǐ)所吸收; 而不同的毒素，其吸收率也有(yǒu)所不同。在家禽中，DON和FUM只能(néng)被吸收不到10%，那剩下的去哪儿？只有(yǒu)在肠道中四处游荡，干点儿坏事。黄曲霉毒素中毒性**高的AFB1吸收率倒是挺高（80%），吸收之后，会在肝脏被激活，发挥毒性 (因此AFB1对肝脏剧毒)。但是有(yǒu)研究发现，激活后的AFB1还可(kě)以通过「肝肠循环」又(yòu)重新(xīn)从肝脏回到肠道。可(kě)想而知，消化道是动物(wù)體(tǐ)内直面霉菌毒素挑战**多(duō)的场所。 暴露给敌人也就算了，关键是它还牺牲不得。我们知道，肠道担负着维护动物(wù)健康极其重要的四大主要功能(néng)：消化吸收、肠道屏障、肠道免疫、肠道微生物(wù)稳态。这些功能(néng)都需要耗能(néng)，需要各种结构性与功能(néng)性蛋白质的参与。实际上，动物(wù)摄入能(néng)量的20%都会用(yòng)于肠道，而这些能(néng)量主要就是為(wèi)了支持肠道中极快的蛋白周转(protein turnover)—— 以鸡為(wèi)例，每天的肠道蛋白周转率高达50-75%。然而不幸的是，许多(duō)霉菌毒素可(kě)以通过对DNA、RNA、蛋白的干扰，抑制蛋白质的合成和活性。这样一来，蛋白周转快的肠道就自然会成為(wèi)霉菌毒素容易攻击的目标了。 既然从理(lǐ)论上说，肠道直面霉菌毒素的量在身體(tǐ)各器官中算是**大的、又(yòu)因為(wèi)高蛋白周转成為(wèi)容易攻击的目标，那么肠道健康应该是霉菌毒素研究的重点吧？然而直至今天，我们对于霉菌毒素在动物(wù)肠道的影响还并没有(yǒu)很(hěn)**的了解。 关于这点，我读博士时的一位师兄和我的导师曾发表过一篇非常详尽的综述(全文(wén)我附在文(wén)末原文(wén)链接里，大家有(yǒu)兴趣可(kě)以去读一读)。文(wén)中提到，截止到2013年，仅有(yǒu)83篇发表文(wén)章报道了霉菌毒素对肠道的影响，而这83篇，包括了所有(yǒu)的霉菌毒素，所有(yǒu)的动物(wù)种类，还包括了體(tǐ)外实验。可(kě)想而知，这里还有(yǒu)很(hěn)多(duō)空白需要填补。关于霉菌毒素对动物(wù)肠道健康影响的研究还极其有(yǒu)限**近的这几年，随着大家对此方向的日益重视，从文(wén)献检索结果看，的确添加了不少内容。尽管总量仍然非常有(yǒu)限，但这些研究结果已逐渐开始揭示霉菌毒素对肠道的种种影响。我们来按照肠道的四大主要功能(néng)一一细说。营养物(wù)质的「消化」主要靠的是各种消化酶的作用(yòng) --- 这就需要给力的酶的合成和分(fēn)泌能(néng)力；而「吸收」主要靠的是小(xiǎo)肠上皮细胞的表面积和转运载體(tǐ) --- 如果小(xiǎo)肠绒毛越高，刷状缘侧微绒毛越多(duō)，吸收的表面积也就越大；同时，转运载體(tǐ)量越多(duō)，活性越高，吸收能(néng)力就越强。因此，有(yǒu)关消化吸收，我们常用(yòng)的指标包括消化酶的活性、各类营养物(wù)质的消化率、转运载體(tǐ)的活性、以及小(xiǎo)肠的绒毛形态（比如绒毛高度，隐窝深度）。而这几个指标，都已有(yǒu)报道揭示霉菌毒素对其的显著影响。从消化上看，在家禽（肉鸭 | 蛋鸡 | 肉鸡）中，消化酶活性和干物(wù)质、蛋白质、能(néng)量的消化率都会被AFB1和OTA所影响。此外，在博士期间，我曾做过一个肉鸡实验，这个实验的结果***揭示，AFB1还会增加「内源氮和氨基酸」的流失，增加幅度高达20-30% ——这个流失，一方面可(kě)能(néng)来自于霉菌毒素与肠道粘膜摩擦所导致的粘液(mucus)流失；另一方面可(kě)能(néng)来自于毒素对胰脏的损伤，导致酶原大量流失（不同于正常情况下的分(fēn)泌）。因此，内源流失的增加 + 消化率的下降可(kě)能(néng)共同导致营养物(wù)质的供给不足。而从「需」这一侧看，肠道的蛋白周转对氨基酸有(yǒu)很(hěn)高的需求量；同时，在肠道遭受刺激时，為(wèi)了修复受损组织和支持免疫活动，对能(néng)量和营养物(wù)质的维持需求会增加。这样一来，在霉菌毒素的攻击下，肠道营养物(wù)质供小(xiǎo)于求的现象就可(kě)能(néng)出现。1.5ppm黄曲霉毒素对21日龄肉鸡的内源氮流失 & 回肠标准氮消化率的影响 （引自Chen et al., 2016) 从吸收上看，多(duō)篇报道都指出DON和FUM可(kě)降低小(xiǎo)肠绒毛高度，减少营养物(wù)质的吸收能(néng)力。此外，在细胞模型中，这两种霉菌毒素还被发现可(kě)直接干扰小(xiǎo)肠细胞的转运载體(tǐ)。有(yǒu)意思的是，在我们的肉鸡实验中发现，AFB1可(kě)以上调氨基酸运输载體(tǐ)的mRNA表达。这个现象，在理(lǐ)论上可(kě)能(néng)有(yǒu)2层原因—— **、 运输载體(tǐ)是蛋白质嘛，蛋白质活性收到霉菌毒素干扰，就必须多(duō)来点mRNA，从而增加蛋白质合成的「翻译」这一步，来弥补不够用(yòng)的载體(tǐ)；2. 消化率下降了，机體(tǐ)就要想方设法地增加吸收率，以求保证满足需求。这在生物(wù)學(xué)上被称為(wèi)「补偿效应」(compensationeffect)，在许多(duō)生理(lǐ)过程中都会有(yǒu)所體(tǐ)现，非常神奇。这么看来，肠道的消化和吸收功能(néng)的确会受霉菌毒素所影响。 肠道屏障功能(néng)的重要性大家应该都很(hěn)熟悉了。这无数个肠道上皮细胞挨个排成一列，就好像一列士兵手挽着手，组成了一道抵抗外来有(yǒu)害物(wù)质的有(yǒu)力防線(xiàn)。那么，细胞与细胞之间靠什么连接呢(ne)？靠的是「紧密连接蛋白」家族（tight junctions）。可(kě)以想像，一旦紧密连接蛋白的合成、形态、或活性受损，细胞与细胞之间的间隙就会打开，细胞旁通透性(paracellular permeability)升高，那么，肠腔中不论好的坏的东西都能(néng)蜂拥而入，进入循环系统，对动物(wù)身體(tǐ)各个部位造成危害。同时，这个通透是双向的，因此血液中本来要运输给其它组织所用(yòng)的营养物(wù)质，也有(yǒu)可(kě)能(néng)会倒漏入肠腔。这也就是我们俗称的leaky gut。Healthy gut vs. Leaky gut 在这方面，DON的研究比较多(duō)，一个原因即是因為(wèi)它的吸收率低，因此肠道细胞就会暴露在高浓度的毒素中。在畜牧动物(wù)中，猪对DON的毒性**為(wèi)敏感。我的重量级好友赵博士**近通过利用(yòng)猪的肠道细胞模型，发现DON的确会显著增加细胞旁通透性，而这个现象，就是由DON对紧密连接蛋白的干扰所导致的。非常有(yǒu)意思的是，她发现当细胞接触到DON的2-3小(xiǎo)时后，紧密连接蛋白的蛋白质表达下降；而4-6小(xiǎo)时后, 相应的mRNA表达开始升高——这便证实了我们上面提到的补偿效应。同时她还发现，DON可(kě)以通过调控蛋白质的降解途径，来达到增加降解、抑制表达的作用(yòng)。#DON还挺聪明！ 同样的，在家禽中，不论是體(tǐ)内还是體(tǐ)外模型，DON、AFB1和FUM都被发现可(kě)影响紧密连接蛋白的表达，同时增加细胞旁通透性，继而导致leaky gut。因此现有(yǒu)的证据已经可(kě)以表明，霉菌毒素会通过干扰蛋白质的表达，来影响肠道屏障的功能(néng)。只不过，现有(yǒu)的数据大部分(fēn)还来自于细胞实验，而在动物(wù)體(tǐ)内，会有(yǒu)诸多(duō)其它因素影响肠道屏障的功能(néng)（比如肠道微生物(wù)），因此还需要更多(duō)的动物(wù)实验以进一步研究。呕吐毒素DON对claudin-1的蛋白表达和mRNA表达的影响 (引自Zhao et al., unpublished data)以前我们讲过，肠道是动物(wù)身體(tǐ)内**大的免疫系统 --- 70%的免疫细胞都位于肠道，其免疫功能(néng)的正常发挥与否对动物(wù)健康的影响不言而喻。那霉菌毒素能(néng)对肠道免疫造成哪些影响？在动物(wù)实验和细胞实验中，研究者们发现DON总是能(néng)升高多(duō)个促炎性细胞因子(pro-inflammatory cytokines)的表达。细胞因子是啥？他(tā)们本质上是蛋白质或者多(duō)肽，在细胞之间扮演着沟通信号的作用(yòng)（“敌人来了！”）。当机體(tǐ)受到免疫刺激时，多(duō)种细胞就可(kě)以分(fēn)泌细胞因子，这些信号官们找到各自的目标细胞，与细胞表面受體(tǐ)结合，从而引起细胞内信号通路的改变而改变细胞功能(néng)。而促炎性细胞因子的**终结果，就是促发炎症。炎症反应不是不好，它是先天免疫反应中的必要一步，但是炎症往往伴随着组织的损伤。损伤了又(yòu)得修复，自然又(yòu)增加了机體(tǐ)对营养物(wù)质的需要量。 在实际生产的层面，**关键的问题是，霉菌毒素是否会在动物(wù)遭受其它感染（比如细菌感染）时影响免疫功能(néng)的发挥？换句话说，霉菌毒素是否会增加动物(wù)感染疾病的概率？答(dá)案是：会。当肉鸡摄入被低浓度的DON所污染的饲料后，在面临细菌感染时(Clostriudium perfringens), 坏死性肠炎的发生率会大大增加20 -47%。根据前面的讨论，我们可(kě)以推测，DON在肉鸡體(tǐ)内破坏了肠道屏障功能(néng) ——leaky gut造成营养物(wù)质倒流入肠腔；同时，饲料消化吸收率降低，增加了未被消化的营养物(wù)质在肠腔的逗留。这些营养物(wù)质為(wèi)细菌在肠道的增殖提供了极好的基础，也就因此增加了致病的概率。而如若换种毒素、换种细菌来看，结果也相似——例如，当种鸡摄入低浓度的镰刀(dāo)菌类毒素时，机體(tǐ)对球虫病的恢复会显著减慢。 DON和FUM可(kě)增加动物(wù)感染细菌性疾病的概率 (引自Antonissen et al., 2013a,b)免疫这一块我其实也不太懂，欢迎各位大神补充交流。肠道微生物(wù)是目前的霉菌毒素研究中**為(wèi)缺乏的一块。从理(lǐ)论上讲，霉菌毒素引起的肠道营养物(wù)质变化会為(wèi)微生物(wù)提供营养基质，因此可(kě)能(néng)影响菌群结构；同时，某一些微生物(wù)又(yòu)具有(yǒu)降解霉菌毒素的作用(yòng)——反刍动物(wù)的瘤胃微生物(wù)作用(yòng)便是它们更耐受霉菌毒素的原因，可(kě)惜在单胃动物(wù)中，即使微生物(wù)能(néng)降解部分(fēn)，那也是在肠道末端了，这时候霉菌毒素该干的坏事都差不多(duō)干完了。但无论如何，霉菌毒素与肠道微生物(wù)存在着一个相互的作用(yòng)。 看到一篇今年初发表的综述，文(wén)中作者总结了近年来关于霉菌毒素对肠道微生物(wù)影响的研究。总共也就十余篇文(wén)章，总结起来，AF| FUM| DON| OTA 在猪|鸡|鼠中都可(kě)能(néng)具有(yǒu)影响微生物(wù)菌群多(duō)样性和菌群结构的作用(yòng)，而这些变化又(yòu)会间接影响消化吸收、肠道屏障、和肠道免疫这上述三个肠道功能(néng)。只不过，微生物(wù)的结构同时也受其它许多(duō)因素影响，到底霉菌毒素在其中扮演着什么角色？对实际生产又(yòu)有(yǒu)什么样的意义？还存在这许多(duō)疑问。 回到今天的问题本身，霉菌毒素会影响动物(wù)的肠道健康吗？尽管相关研究还有(yǒu)限，但我想我们已经可(kě)以给出一个「yes」的答(dá)案。无论是从理(lǐ)论出发还是从现有(yǒu)数据出发，我们都能(néng)看出霉菌毒素对肠道的主要功能(néng)的影响。说到底，这些功能(néng)都是环环相扣的，而其中的****重要的参与者无外乎是各种结构性蛋白质(比如紧密连接蛋白)和功能(néng)性蛋白质(酶| 转运载體(tǐ)| 免疫因子等)。既然霉菌毒素能(néng)影响蛋白质的合成、降解、和活性，那答(dá)案也自然不言而喻了。发霉的面包我们扔掉都觉得可(kě)惜。一旦饲料受到霉菌毒素污染，无论是被检测出来而不得不废弃，还是逃过了检测被动物(wù)吃进肚子造成各种各样的健康问题，所带来的经济损失都无法想像。因此，饲料的霉菌毒素控制策略是今天畜牧行业共同面对的一大挑战，还需大家的关注、研究、和努力呐。 从上文(wén)不难看出，饲料中如果感染霉菌毒素势必给养殖业带来巨大的损失；基于此，河南汉博生物(wù)多(duō)年前已经着手于霉菌毒素降解产品的研发，经过反复实验验证，已经可(kě)以将具有(yǒu)降解黄曲霉毒素、玉米赤霉烯酮、呕吐毒素、T-2毒素能(néng)力的菌株分(fēn)别进行固态发酵，之后对分(fēn)泌的毒素降解酶进行低温干燥处理(lǐ)和优化组合，**终得到对以上四种毒素均具有(yǒu)显著降解能(néng)力的产品组合-霉力克，给畜牧养殖业带来福音。霉力克与传统吸附剂相比，有(yǒu)着***的优势霉力克-真正的复合霉菌毒素降解酶，不仅针对某一种毒素，而是将具有(yǒu)降解不同霉菌毒素能(néng)力的多(duō)种降解酶进行优化组合，使产品具有(yǒu)降解多(duō)种霉菌毒素的能(néng)力。显著提高畜禽肝脏相关抗氧化酶活性，有(yǒu)效缓解霉菌毒素对动物(wù)实质器官的损伤，保障动物(wù)健康。霉力克在实际应用(yòng)中的用(yòng)量如下：牛、羊：500g-1000g/吨    猪、鸡：500g-1500g/吨  鸭：800g-1600g/吨    水产动物(wù)：800g-1500g/吨注意：霉菌毒素严重超标的，请更换饲料或者采取部分(fēn)替代的方法进行稀释，如需使用(yòng)请加大霉力克产品的添加量。